Osteogenesis imperfecta (OI) je prirojena bolezen, za katero je značilna povečana krhkost kosti. Klinična simptomatika je lahko zelo različna, od skoraj zanemarljivega števila zlomov do pogostih zlomov, katerih posledice so izrazit zastoj rasti z napredujočimi deformacijami. Pogoste so bolečine v kosteh in omejena gibljivost, tako da so bolniki lahko vezani na invalidske vozičke ali posteljo in odvisni od tuje pomoči. Dodatni klinični znaki so še modre beločnice, motnje v nastanku dentina, ohlapnost veziva in naglušnost. Deformacija kosti lobanjske baze in zgornjega dela vratne hrbtenice povzroči nastanek bazilarne invaginacije, ki je težek in lahko tudi življenje ogrožujoč zaplet OI. Zaradi osnovne motnje se pri bolnikih pogosto pojavljajo tudi spremembe na zobeh (dentinogenesis imperfecta) in okvara sluha.
Dolga leta je bila v uporabi Sillence-ova delitev osteogenesis imperfecte na osnovi klinične slike, rentgenskih značilnosti in vrste dedovanja na 4 tipe, OI tip I do OI tip IV. V novejšem času so odkrili nove tipe bolezni, ki so jih poimenovali OI tip V, VI in rizomelična OI. Z biokemičnimi in molekularno genetskimi preiskavami so ugotovili, da je pri bolnikih z OI tip I do IV bolezen posledica ene od številnih mutacij genov COL1A1 in COL1A2, ki nosita zapis za prokolagen tip I, glavno strukturno beljakovino kosti, kar pa so pri bolnikih z OI tipV do VII izključili. Osnovna značilnost teh oblik bolezni je sprememba nekolagenskih sestavin kostne substance.


Osteogenesis imperfecta tip I

OI tip I je najblažja in najpogostejša oblika bolezni, saj se pojavlja pri 60% bolnikov z OI. Ocenjujejo, da je prevalenca od 1/15.000 do 1/20.000 otrok, pogosto pa bolnike z blago klinično sliko spregledamo. Deduje se avtosomno dominantno. Za to obliko bolezni je značilno, da se zlomi pojavijo že ob najmanjših poškodbah, kmalu po rojstvu ali v otroštvu. Po puberteti se ne pojavljajo več ali pa se njihovo število zmanjša. Najpogostejši so zlomi dolgih kosti spodnjih in zgornjih okončin ter malih kosti rok in stopal. Za blage oblike je značilno majhno število zlomov in/ali osteopenija, medtem ko je število zlomov pri težjih oblikah lahko zelo veliko (tudi prek 50). Zlomi se dobro celijo. Deformacije dolgih kosti nastanejo le pri 15% bolnikov (3). V odraslem obdobju je število zlomov zanemarljivo, ponovno pa se poveča pri ženskah v menopavzi in pri moških po 60. letu starosti. Pri odraslih lahko pride do zlomov tudi po daljši imobilizaciji ali zmanjšani telesni dejavnosti ter pri ženskah med noseenostjo ali po porodu. Vsi bolniki z OI I imajo intenzivno modro obarvane beločnice. Barva se s starostjo ne spreminja. Za OI je značilna tudi naglušnost, ki se pri tipu I pojavlja v 50% družin. Ponavadi se naglušnost pojavi v drugem desetletju življenja. Sprva jeprevodna, nato pa postopoma napreduje do mešane ali zaznavne naglušnosti. Okvaro sluha ugotavljamo dvakrat bolj pogosto pri osebah ženskega spola. Pri otrocih je naglušnost redka, zato priporočajo redne kontrole sluha ( ADG) na vsaka 3 leta, šele od 10. leta dalje. Glede na prisotnost ali odsotnost dentinogenesis imperfecta (DI) delimo OI tip I še na podtip A brez DI in podtip B z DI. Bolniki, ki imajo tudi DI, imajo ponavadi težjo obliko bolezni z večjim številom zlomov in izrazitejšim zastojem v rasti.

Zaradi motnje pri tvorbi kolagena se bolezen odraža tudi na nemineraliziranih tkivih, ki vsebujejo kolagen, kot so beločnice, koža, tetive in srčne zaklopke. Klinično ugotavljamo tanko kožo, različne kile, povečano gibljivost sklepov in nagnjenost h krvavitvam zaradi krhkosti žilnih sten. Redkeje sta prisotna prolaps mitralne zaklopke in aortna insuficienca. V večini primerov je rast normalna, zaradi sprememb na hrbtenici, kot so platispondilija ali skolioza, pa je lahko neproporcionalna. Z izjemo mišic kolkov, je mišična moč normalna. Zgodnji motorični razvoj je nekoliko upočasnjen. Umski razvoj je normalen. Bolniki z OI I dosežejo normalno življenjsko dobo in umrejo zaradi bolezni, ki niso povezane z osnovno.

Osteogenesis imperfecta tip II

OI tip II je najtežja oblika bolezni, ki se pojavlja pri od 1/20.000 do 1/60.000 otrok. Otroci se pogosto rodijo prezgodaj ali pa imajo ob rojstvu premajhno telesno težo in dolžino. Novorojenčki imajo mehke lobanjske kosti, značilno trikotno obliko obraza, modrikaste beločnice, kljunast nos, ozek prsni koš, kratke, deformirane okončine s številnimi zlomi, žabji položaj spodnjih okončin. Zlomi se ponavadi pojavljajo že v maternici, zato spremembe na kosteh lahko ugotovijo že ob rednih ultrazvočnih pregledih v času nosečnosti. Bolniki pogosto umrejo že intrauterino, največkrat pa kmalu po rojstvu zaradi okužb, pljučne ali srčne odpovedi.


Osteogenesis imperfecta tip III

OI tip III ima približno 20% bolnikov s to boleznijo. V to skupino spadajo vsi novorojenčki, pri katerih ob rojstvu ugotovimo zlome in deformacije in preživijo perinatalno obdobje. Deformacije so pogosto prisotne že ob rojstvu, pri večini bolnikov je prisotna tudi intrauterina distrofija. Številni zlomi povzročajo pri bolnikih s tipom III hude deformacije dolgih kosti, hrbtenice in napredujoč zastoj rasti. Veliko število otrok ima večjo, asimetrično glavo s trikotnim obrazom. Pri dojenčkih in malih otrocih so beločnice modro obarvane, kasneje pa postanejo bele. DI je prisotna pri več kot 80% bolnikov. Pogosto je prisotna tudi malokluzija s prednjim in zadnjim navzkrižnim ali odprtim ugrizom. Pri 21% bolnikov zobje počasneje izraščajo. Pri posameznih bolnikih so prisotne tudi prirojene srčne napake, hemihipertrofija, ledvični kamni ter povečano izločanje kalcija z urinom. Motorični razvoj otrok z OI tip III je pomembno upočasnjen v primerjavi z otroki z OI tipa I in IV. Izkušnje kažejo, da lahko otrok, ki v starosti 9 do 10 mesecev sedi samostojno, tudi samostojno shodi. Samostojno hojo v glavnem onemogočajo ukrivljenost dolgih kosti, deformacije medenice in kontrakture v kolkih. Mišična moč je močno zmanjšana, predvsem v mišicah kolkov. Zaradi osteopenije in ohlapnih sklepov se razvijejo napredujoča kifoskolioza in deformacije prsnega koša. Ponavljajoče se mikrofrakture teles vretenc okvarjajo rastne hrustance in s tem povzročajo poslabšanje deformacije hrbtenice. Bolečine v spodnjem delu hrbta nastanejo zaradi kompresijskih zlomov vretenc, do katerih pride ob minimalnih poškodbah. Zaradi kraniocervikalne nestabilnosti, ki je posledica ohlapnosti na ravni 1. in 2. vratnega vretenca, se lahko razvijejo resni nevrološki zapleti.
Pri otrocih z OI tip III od rojstva dalje opazujemo izrazit zastoj v rasti. V starosti od 6 do 7 let pa se rast skoraj popolnoma ustavi, tako da je končna višina teh bolnikov skrajno nizka. Bolniki z OI III imajo pomembno skrajšano življenjsko dobo. Največkrat umrejo zaradi posledic osnovne bolezni, kot so okužbe dihal, dihalna ali srčna odpoved, zapletov ob bazilarni invaginaciji in poškodb. Zaradi krhkosti žilne stene in nagnjenosti h krvavitvam lahko že ob minimalnih poškodbah glave pride do težkih intrakranialnih krvavitev.

Osteogenesis imperfecta tip IV

OI tip IV je dominantno dedna oblika bolezni, ki se od tipa I loči po tem, da so beločnice bolnikov normalno obarvane ali sivkaste, so nižje rasti, pogosto imajo tudi DI. Število zlomov je večje kot pri tipu I in manjše kot pri tipu III. Pri nekaterih otrocih lahko pride do zlomov ali pa ugotovimo deformacije okostja že ob rojstvu. Število zlomov je največje v predpubertetnem obdobju, nato se umiri in ponovno poveča s starostjo. V tem obdobju nastanejo tudi pomembne deformacije skeleta. Ob rojstvu imajo otroci normalno porodno težo in dolžino, po rojstvu pa se pojavi pomemben zastoj rasti. Poleg DI, po kateri ločimo podtipa IV A in IV B, je pri 70% bolnikov prisotna tudi malokluzija zobovja, pri 23% bolnikov pa hitrejše izraščanje zob. Naglušnost se pojavlja le pri posameznih družinah. Bolniki z OI IV imajo zmanjšano mišično moč, predvsem v proksimalnih mišicah zgornjih in spodnjih okončin. Motorični razvoj je sicer upočasnjen, vendar pa je 26% bolnikov sposobnih samostojne hoje zunaj doma, 57% bolnikov pa lahko hodi brez opornic doma. Zaradi napredujoče deformacije hrbtenice naknadno vendarle postanejo vezani na invalidski voziček. Progresivna kifoskolioza in posledice v zvezi z njo so prisotne pri tretjini bolnikov z OI tip IV. Bazilarna invaginacija se lahko pojavi pri 71% bolnikov. Nanjo moramo pomisliti, če pri bolniku ugotovimo hipotonijo ali znake hidrocefalusa in nato opraviti ustrezne preiskave. Življenjska doba bolnikov z OI tip IV je skoraj normalna.

Osteogenesis imperfecta tip V

Glavne značilnosti OI tip V so zmerna do močno izražena krhkost kosti in osteopenija ter nastanek hipertrofičnih kalusov bodisi ob zlomih ali kirurških posegih na kosteh. V primerih, ko se bolezen pojavlja pri več družinskih članih, je bilo ugotovljeno avtosomno dominantno dedovanje. Pri vseh prizadetih osebah sta omejeni pronacija in supinacija ene ali obeh zgornjih udov. Na rentgenogramu je vidna kalcifikacija interosalne membrane. Značilno je, da so beločnice normalne barve, DI ni prisotna. Pri bolnikih z OI tip V z nobeno od dostopnih preiskav niso ugotovili sprememb v genih za kolagen tip I.

Osteogenesis imperfecta tip VI

OI tip VI je v zadnjem času z natančnimi histomorfometričnimi in molekularnimi preiskavami opredelil Glorieux s sodelavci. Gre za podskupino bolnikov OI tip IV s pogostimi zlomi, ki so se pojavljali že od 4. do 8. meseca dalje in so bili bolj pogosti kot pri drugih bolnikih te skupine. Pri vseh bolnikih so bili ugotovljeni kompresijski zlomi vretenc. Beločnice so bile bele ali modrikasto obarvane. DI praviloma ni bilo. Kostna gostota je bila zmanjšana. Med izvidi laboratorijskih preiskav so izstopale le nekoliko povišane vrednosti alkalne fosfataze. Pri genetski analizi obeh genov za kolagen tip I niso ugotovili nobenih nepravilnosti. Na osnovi histomorfometričnih preiskav so sklepali, da bolezen nastane zaradi čezmernega kopičenja osteoida zaradi motene mineralizacije.

Rizomelična osteogenesis imperfecta

To je nova oblika OI, ki so jo odkrili pri pripadnikih izolirane skupine Indijancev, živečih v severnem predelu Quebeca. Značilnosti te oblike bolezni so pojavljanje zlomov že od rojstva dalje, modrikaste beločnice, zgodnje deformacije spodnjih okončin, coxa vara in osteopenija. Od drugih oblik OI pa se loči po izraziti rizomelični prikrajšavi nadlehti in stegnenic. Rezultati histomorfometričnih preiskav so enaki kot pri OI tipa I, in sicer stanjšana pokostnica, zmanjšano število kostnih trabekul z ohranjeno lamelarno organizacijo kostnega matriksa ter povečano pregrajevanje (turnover) kosti. Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Z analizo genskih povezav ("linkage analysis") so ugotovili, da se gen za bolezen nahaja na kratki ročici kromosoma 3.

Dentinogenesis imperfecta

Posamezne tipe OI razdelimo na podtipe glede na prisotnost oziroma odsotnost dentinogenesis imperfecta (DI).
DI je prirojena motnja v tvorbi dentina in odlaganja kalcija v njem. Pojavlja se pri od 10% do 50% bolnikov z OI, pri bolnikih s hujšimi oblikami bolezni (tip III, IV) pa celo v več kot 80%. Ponavadi so bolj prizadeti mlečni kot stalni zobje. Značilne spremembe so hipoplazija dentina in zobne pulpe, povečana lomljivost sicer normalne sklenine, hitrejša obraba dentina in nagnjenost k nastanku zobne gnilobe. Zobje so prozorni ali opalescentni, rjavkasto rumeno ali sivkasto obarvani. Pri bolnikih z rjavkasto rumeno obarvanimi zobmi je prizadeta večja površina zob, hitrejša je obraba dentina in povečana lomljivost sklenine. Pri tej skupini je še posebej pomembna bolj agresivna stomatološka obravnava. Zaradi motenega razvoja lobanjskih in obraznih kosti se pri bolnikih z OI pogosto razvije malokluzija z odprtim in navzkrižnim ugrizom. Spremembe na zobeh bolnikov z OI so tako značilne, da jih zlahka ugotovimo s kliničnim pregledom, ki ga dopolnimo z rentgenskim slikanjem.


Bazilarna invaginacija

Bazilarna invaginacija je redek vendar resen zaplet OI, ki privede do različnih nevroloških motenj, v najslabšem primeru pa lahko bolnik zaradi njenih posledic tudi umre. Pojavlja se pogosteje, kot se je domnevalo v preteklosti, saj so raziskave pokazale, da je prisotna pri približno 20% bolnikov z OI, najpogosteje pri tistih z OI tip IV B. Spremembe napredujejo počasi, tako da se nevrološka simptomatika najpogosteje pojavlja v starosti 11 do 15 let, tj. v času pubertnega zagona rasti. Zaradi deformacije okcipitalne kosti pride do deformacije zadnjega dela lobanjske baze (platibazija), kar omogoči pomik zgornjega dela vratne hrbtenice v foramen magnum in s tem zmanjša prostor v zadnji lobanjski kotanji. Možgansko deblo se ob tem pomakne navzgor in povzroči nateg in kompresijo spodnjega dela možganskega debla in zgornjega dela vratne hrbtenjače s posledično bulbarno simpomatiko in nevrološke motnje. Zaenkrat pravi vzrok bazilarne invaginacije ni znan. Najverjetneje je posledica krhkosti kosti in ponavljajočih se mikrofraktur.
Pri bolnikih z bazilarno invaginacijo se klinična slika razvija počasi. Rentgenski znaki so lahko prisotni že več let pred napredovanjem nevrološke simptomatike. Najpogostejši simptomi in znaki, ob katerih moramo pomisliti na možnost bazilarne invaginacije, so: glavobol (76%), znaki prizadetosti spodnjih možganskih živcev, ki se najpogosteje kažejo z motnjo požiranja (68%), hiperrefleksijo (56%), tetraparezo (48%), ataksijo (32%), nistagmusom (28%), skoliozo (20%) in okvaro sluha (16%). V manjšem odstotku lahko poteka zaplet tudi brez simptomatike in ga ugotovimo ob rednem sledenju pri rentgenskem slikanju lobanje,z računalniško tomografijo ali magnetno resonanco.
Zdravljenje je odvisno od klinične simptomatike in izsledkov slikovnih preiskav. Za zdravljenje asimptomatskih bolnikov uporabljamo zunanjo imobilizacijo s posebno modificirano opornico tipa Minerva, pri simptomatskih bolnikih je potrebno kirurško zdravljenje. Preden se lotimo kirurškega zdravljenja, poskusimo zdravljenje z aksialno cervikalno trakcijo. Če je konzervativno zdravljenje neuspešno, je potreben operativni poseg. Po operativnem posegu je bolnike potrebno redno spremljati tako klinično kot tudi z ustreznimi slikovnimi preiskavami, saj lahko bolezen kljub uspešnemu operativnemu posegu napreduje.
Bazilarna invaginacija je resen, lahko tudi življenje ogrožujoč zaplet OI, zato moramo bolnike do konca rasti redno spremljati z nevrološkimi pregledi in rentgenskim slikanjem lobanje vsake 2 do 3 leta.